O envelhecimento encolhe os cromossomos

Em células que sofrem senescência, os cromossomos tendem a se tornar mais compactos, de acordo com um relatório publicado na revista Science Advances. Este e outros rearranjos de cromatina observados no relatório nos dão uma maior compreensão de como a estrutura física dos cromossomos pode contribuir para a expressão gênica alterada em células do envelhecimento.

“Este é o primeiro estudo utilizando este modelo de senescência replicativa para definir as alterações tridimensionais de ordem superior na cromatina”, disse o epigeneticista Peter Adams, da Research UK Beatson Cancer Institute em Glasgow, que não esteve envolvido no trabalho. “É algo que as pessoas esperaram por muito tempo para ver.”

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As células senescentes coradas para mostrar o DNA em azul, corpos nucleares de PML em verde, e histona chaperona HIRA em vermelho. Créditos: Zhang et al, Mol Cell 2005.

Embora o envelhecimento faça com que nossos tecidos se deteriorem e eventualmente falhem, a senescência de nível celular é um processo importante para a saúde. A senescência celular marca o fim permanente da capacidade de replicação estável de uma célula. “Ela basicamente coloca um limite máximo para o número de vezes que qualquer célula pode se dividir”, explicou Adams, o que, portanto, “tende a prevenir o câncer” – que ocorre quando as células proliferam-se descontroladamente. Por outro lado, esta falta de divisão celular impede a renovação de tecidos indefinidamente, de modo que, eventualmente os músculos enfraqueçam, ocorra fratura nos ossos e o surgimento de rugas na pele.

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Cena de um vídeo mostrando o modelo da compactação do cromossomo (à direita) em células do envelhecimento. Créditos: CRISCIONE ET AL, SCI. ADV. 2016; 2 : e1500882.

A nível genômico, “já se sabe há muito tempo que a cromatina de células senescentes muda radicalmente”, disse a bióloga Jeanne Lawrence, da University of Massachusetts Medical School, que também não estava envolvida no trabalho. Exatamente o porque disso que “é uma espécie de mistério”, disse ela.

Lawrence e seus colegas já haviam demonstrado, por exemplo, que normalmente a heterocromatina embalada densamente nos centrômeros se afrouxa conforme as células envelhecem. Outros tinham notado que a senescência em alguns tipos de células desencadeia a formação de focos de densa heterocromatina embalada. Enquanto isso, Nicola Neretti, da University de Brow – que conduziu o presente trabalho com seus colegas, mostrou que, embora a cromatina em torno de alguns genes tenha tornado-se inacessível durante a senescência, outras regiões parecem abrir-se.

Para examinar a conformação do genoma em 3-D, a equipe de Neretti usou pela primeira vez uma técnica chamada Hi-C, que revela a proximidade de qualquer região genômica a qualquer outra no espaço nuclear. Esta análise revelou que a medida que as células de fibroblastos humanos tornaram-se senescentes, o número de interações de curto alcance aumentou – assim como aquelas entre as regiões vizinhas num cromossomo -, enquanto houve uma diminuição nas interações de longo alcance, tais como aquelas entre locus não vizinhos sobre o mesmo cromossomo ou entre locus em cromossomos diferentes.

Este aumento nas interações de curto alcance sugerem que os cromossomos possam estar encolhendo no volume, de acordo com Neretti. Para ver se este era o caso, a equipe realizou a “pintura 3D do cromossomo” – técnica pela qual sondas de DNA fluorescentes que abrangem um cromossomo inteiro são usados para hibridizarem, ou “pintar”, o cromossomo em células estruturalmente preservadas. A pintura revela, assim, o volume no núcleo ocupado por um cromossomo em particular. Comparando os volumes cromossomais de células que estavam se proliferando com os volumes daquelas células senescentes, foi confirmado o volume menor nestas últimas.

Embora não houvesse um aumento global na compactação da cromatina, isto é, uma diminuição de volume no cromossomo associada com a senescência, certas regiões do genoma comportaram-se de forma oposta, de acordo com os pesquisadores. A hibridação de sondas fluorescentes para DNA centromérico, por exemplo, revelou que estas regiões aumentaram em volume, em conformidade com as observações anteriores de Lawrence. E algumas regiões heterocromáticas do genoma ficaram mais descondensadas também. Além disso, a expressão de genes nestas regiões descondensadas tendiam a estar reguladas positivamente, enquanto que a expressão de genes em regiões condensadas durante a senescência tenderam a diminuir.

Para os pesquisadores que estudam o câncer e o envelhecimento, disse Adams, um dos principais objetivos é encontrar maneiras “de manter os efeitos supressores [de senescência] do câncer, mas de alguma forma, prevenir o envelhecimento” e, assim, ajudar as pessoas a manter os tecidos saudáveis por mais tempo.

O novo trabalho “nos ajuda a entender como o epigenoma é regulado em células senescentes: como alguns genes são reprimidos e como outros genes são ligados,” disse Adams ao The Scientist.

Em uma última análise, acrescentou Neretti, “quanto mais nós compreendermos sobre como o estado de senescência é alcançado, mais seremos capazes de modulá-lo e controlá-lo.”

Texto traduzido de The Scientist, por Vinicius de Oliveira Mussi.

Revisado por Igor Augusto G. Cunha

Vinicius Mussi

Vinicius Mussi

Capixaba, graduado em Biomedicina, com especialização em Saúde Pública e mestre em Biociências e Biotecnologia pela UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro.
Vinicius Mussi

Vinicius Mussi

Capixaba, graduado em Biomedicina, com especialização em Saúde Pública e mestre em Biociências e Biotecnologia pela UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro.

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