O bloqueio de um gene relacionado com o estresse alivia a dor crônica

Através de sinalização do glicocorticoide, a proteína FKBP51 pode regular a percepção da dor crônica, mas não da aguda em camundongos. Foi o que descobriram cientistas da University College London (UCL) e os seus colaboradores. O estresse e a dor crônica podem andar de mãos dadas, mas muito da ligação entre a dor crônica e o estresse permanece um mistério. Os resultados publicados na revista Science Translational Medicine, apontam para a FKBP51 como um potencial alvo terapêutico para aliviar a longo prazo a dor persistente.

“O trabalho sugere que a sinalização de estresse, através da secreção de glicocorticoides, é um importante regulador da dor crônica”, de acordo com Jaclyn Schwarz, um neuroimunologista na Universidade de Delaware, que não estava envolvido no estudo. “Os autores também confirmam o que há muito se suspeitava: que os mecanismos subjacentes da dor aguda e da dor crônica são diferentes”.

“Este estudo sugere que as mudanças no sistema de glicocorticóide e na FKBP51 nos neurônios da medula espinhal contribuem para a mudança da analgesia para hiperalgesia – ou hipersensibilidade à dor – e ao desenvolvimento de dor crônica”, disse Samuel McLean, um professor associado de medicina emergencial e anestesia da University of North Carolina School of Medicine, que não estava envolvido no trabalho.

O receptor de glicocorticóide é um regulador importante do stress e das respostas inflamatórias, e a FKBP51, uma proteína intracelular, é conhecida por regular negativamente a sinalização de glicocorticóides. Outros grupos, incluindo McLean e colaboradores, tinham anteriormente mostrado que as variantes genéticas de FKBP51 em humanos resultava em níveis mais elevados da proteína, o que pode aumentar a vulnerabilidade dos indivíduos à dor depois de um trauma.  Estas variantes também têm sido associadas com depressão e transtorno de estresse pós-traumático (PTSD). Níveis de FKBP51 aumentam no cérebro quando receptores de glicocorticóide são ativados, quando o cortisol se liga ao receptor, o que pode prolongar a resposta de stress. Durante a dor crônica, FKBP51 também parece promover a inflamação e sensibilidade à dor, regulando a função do receptor glicocorticóide.

620_dorsal horn neurons
A proteína relacionada com o stress, FKBP51, expressa em partes da medula espinhal, pode conduzir à dor crônica. Fonte: C. BICKEL, SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE.

Sandrine Géranton da UCL e seus colegas começaram com a observação de que a expressão de FKBP51 e os níveis de proteína aumentam no corno dorsal da medula espinhal – onde neurônios  sensoriais de dor estão agrupados – quando a inflamação é induzida na articulação do tornozelo de camundongos ou ratos, num modelo de dor da artrite . “Queríamos testar se a FKBP51, mais do que apenas estar correlacionada com um estado de dor, realmente poderia regular o desenvolvimento da dor crônica”, disse Géranton ao The Scientist.

Usando camundongos nocautes FKBP51, a equipe descobriu que estes animais poderiam lidar melhor com a dor a longo prazo induzida nas articulações artríticas e danos nos nervos, quando comparados com os seus homólogos do tipo selvagem. Os pesquisadores também diminuíram FKBP51 com um pequeno RNA de interferência (siRNA) na medula espinhal, vários dias antes ou após a indução da inflamação no tornozelo. Tal como acontece com camundongos nocautes, animais knockdown também mostraram reduzida sensibilidade à dor. Num terceiro ensaio, um inibidor de FKBP51 chamado SAFit2, injetado no canal medular, levou a uma redução semelhante na sensibilidade à dor.

Em cada caso, a dor inicial, no início da sinalização na medula espinhal não foi afetada pela ausência de FKBP51; camundongos nocautes FKBP51 também foram ainda capazes de perceber a dor aguda na forma de estímulos quentes, frios, ou mecânicos, como relataram os pesquisadores.

Após a confirmação de que a FKBP51 e o receptor de glicocorticóide são ambos expressos nos mesmos neurônios dentro da medula espinhal, os pesquisadores utilizaram uma droga antagonista do receptor de glicocorticóides para testar se a FKBP51 regula a sensibilidade à dor mediada por glicocorticóides tanto nos camundongos lesionados quanto nos de controle. Nos camundongos nocautes ou do tipo selvagem não lesionados, a sinalização do receptor glicocorticóide serviu como um papel anti-inflamatório. “Mas quando os animais do tipo selvagem foram lesionados, a sinalização do GR [receptor glicocorticóide] mudou para uma função pró-inflamatória”, disse Géranton. “Isso não aconteceu nos camundongos nocautes”.

“Nós pensamos que, sem FKBP51, o interruptor do receptor glicocorticóide sinalizando de um papel anti-inflamatório para pró-inflamatório não aconteceria, de modo que os camundongos nocautes sentiriam menos dor”, acrescentou.

Os hormônios do estresse, incluindo glicocorticóides, são liberados após uma lesão ou trauma, servindo para atenuar a inflamação. Mas quando a lesão ou estresse é persistente e a liberação dos hormônios é prolongada, “isso pode ter efeitos negativos para o corpo, e estes dados apoiam esta ideia”, disse Schwarz.

“A FKBP51 poderia ser um alvo potencialmente promissor para o tratamento da dor crônica em pacientes, especialmente naqueles que tiveram algum tipo de trauma físico ou lesão, semelhante ao modelo em camundongos”, Schwarz acrescentou. “Dado os efeitos colaterais, por vezes terríveis e devastadores de drogas opiáceas, nós precisamos considerar caminhos adicionais para o tratamento da dor crônica e este estudo nos dá um grande indício para que a FKBP51 seja um desses alvos.”

Texto traduzido de The Scientist, por Vinicius de Oliveira Mussi.

Revisado por Igor Augusto G. Cunha

Vinicius Mussi

Vinicius Mussi

Capixaba, graduado em Biomedicina, com especialização em Saúde Pública e mestre em Biociências e Biotecnologia pela UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro.
Vinicius Mussi

Vinicius Mussi

Capixaba, graduado em Biomedicina, com especialização em Saúde Pública e mestre em Biociências e Biotecnologia pela UENF – Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro.

%d blogueiros gostam disto: