CRISPR pode ser utilizada para combater a anemia falciforme

Uma mutação  em uma única letra de DNA provoca uma doença dolorosa e debilitante, conhecida como anemia falciforme. Os pesquisadores têm lutado com esta doença há mais de 65 anos, e agora estão acrescentando a edição de genes por CRISPR-Cas9 ao seu arsenal.

Em um artigo publicado em outubro de 2016 na Science Translational Medicine, os pesquisadores relataram algum sucesso em corrigir a mutação em camundongos, embora eles admitam que aplicações em seres humanos ainda estão a anos de distância. A eficiência do processo também é ligeiramente um pouco baixa para o uso prático, como destacou um dos autores do trabalho, o bioquímico Jacob Corn, da Universidade da Califórnia.

Mas o avanço – e outros esforços recentes – tem dado esperança à Corn de que o primeiro tratamento para a causa da anemia falciforme possa estar há apenas alguns anos de distância. “Nós agora, finalmente, podemos ter algumas alternativas para tratar a causa da doença ao invés dos sintomas”, diz ele.

Cerca de 250.000 crianças em todo o mundo nascem com anemia falciforme a cada ano. Ela é causada por uma mutação que afeta a forma da hemoglobina (a proteína de transporte de oxigênio dos glóbulos vermelhos). O resultado disto pode ser a obstrução de vasos sanguíneos, o que bloqueia o fornecimento de oxigênio para os tecidos e causa dores fortes.

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Glóbulos vermelhos em forma anormal (vermelho escuro) são uma das marcas da anemia falciforme. Créditos: Eye of Science/Science Photo Library.

 

  • Um único ajuste

Na teoria a cura da doença parece até simples: reescrever a sequência mutada nas células-tronco da medula óssea que geram as células sanguíneas, de forma que a sequência fique “normal”. Assim, em teoria, o paciente estaria livre da doença.

“É uma única mudança de base”, diz Stuart Orkin, que estuda doenças do sangue no Instituto do Câncer Dana-Farber e do Hospital Infantil de Boston, em Massachusetts.

Tanto empresas quanto acadêmicos tem lutado para fazer progressos neste campo, por toda a facilidade e utilidade do CRISPR-Cas9, mas ainda assim falta muito.

Os pesquisadores podem direcionar a enzima Cas9 – ou outras enzimas de edição de genes – para cortar locais específicos do genoma, mas o que acontece em seguida depende dos processos de reparação natural do DNA na célula. Na maioria das vezes, esse reparo provoca pequenas supressões de DNA. Um processo de reparação separada insere uma nova sequência no local do corte. Mas esta correção também provoca efeitos indesejáveis no que diz respeito à divisão das células-tronco da medula óssea que seriam alvos de uma terapia de células falciformes.

Corn e seus colegas descobriram uma maneira de fazer a modificação mais eficiente. Usaram uma curta cadeia de DNA portadora da sequência corrigida do gene falciforme construído para se ligar à cadeia de DNA que oscila à esquerda depois dos cortes enzimáticos da Cas9. Quando usado em células retiradas de pacientes falciformes humanos, a técnica aumentou a eficiência com que eles poderiam reparar os genes defeituosos em até 25%.

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  • Diminuição decepcionante

A equipe, então, introduziu essas células editadas em camundongos de laboratório. Ali a eficiência da sua técnica caiu: as células com uma deleção do DNA pareceram proliferar melhor em camundongos quando comparadas com as células que tiveram o gene corrigido. Nos camundongos, apenas 5% das células transplantadas editadas produziram a forma normal de hemoglobina.

Apesar disso, Corn diz que alguns médicos que viram seus dados disseram que estariam dispostos a tentar a abordagem em ensaios clínicos, mas ele próprio argumenta que seria melhor aumentar a eficiência da técnica antes de testá-la em pessoas.

O refinamento desta técnica permitirá que os pesquisadores olhem para outras aplicações da edição de genes, diz Michael Holmes, vice-presidente de pesquisa da Sangamo Biosciences (uma companhia de pesquisas biofarmacêuticas), na Califórnia. Mas ele também destaca outro problema: as tentativas de edição de gene também podem resultar na produção de hemoglobina anormal – causando uma outra condição grave chamada β-talassemia.

A Sangamo também foi de encontro a este problema, diz Holmes, e decidiu tentar uma abordagem diferente. A empresa, e vários outros no campo, estão usando a edição de gene para interromper a expressão de um gene que suprime a produção de hemoglobina fetal: uma forma de hemoglobina que se expressa no feto em desenvolvimento e resiste à falcização. Aumentar a produção de hemoglobina fetal poderia, portanto, reduzir a quantidade de hemoglobina em forma de foice nos adultos.

Os últimos resultados com CRISPR-Cas9 apoiam a ideia de que a segmentação de hemoglobina fetal pode ainda ser a abordagem mais segura, diz Holmes. “Ainda há um longo caminho a percorrer no sentido de encontrar formas de corrigir de forma segura o gene.”

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Matéria originalmente traduzida de Nature, por Vinicius de Oliveira Mussi.

Revisado por Igor Augusto G. Cunha

Vinicius Mussi

Vinicius Mussi

Capixaba, graduado em Biomedicina, com especialização em Saúde Pública e mestre em Biociências e Biotecnologia pela UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro.
Vinicius Mussi

Vinicius Mussi

Capixaba, graduado em Biomedicina, com especialização em Saúde Pública e mestre em Biociências e Biotecnologia pela UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro.

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