Bacteriófagos podem ser arma contra bactérias resistentes à antibióticos

Os vírus geneticamente modificados que causam a morte de bactérias podem ser o próximo passo no combate de infecções causadas por bactérias resistentes aos antibióticos.

Várias empresas criaram esses vírus, chamados de bacteriófagos, para usar o sistema de edição de genes CRISPR para matar bactérias específicas, de acordo com uma apresentação na conferência CRISPR 2017, que aconteceu nos Estados Unidos. Essas empresas poderiam iniciar ensaios clínicos de terapias já no próximo ano.

Os testes iniciais salvaram os camundongos de infecções resistentes a antibióticos que de outra forma os teriam matado, disse durante a conferência Rodolphe Barrangou, diretor científico da Locus Biosciences.

Bacteriófagos (ou apenas fagos) isolados e purificados da natureza têm sido usados ​​há muito tempo para tratar infecções em pessoas, particularmente na Europa Oriental. Estes vírus infectam apenas espécies ou cepas específicas de bactérias, por isso têm menos impacto na comunidade microbiana natural do corpo humano do que os antibióticos. Também são geralmente considerados muito seguros para uso em pessoas.

Mas o desenvolvimento da terapia de fagos tem sido lenta, em parte porque esses vírus estão ocorrendo naturalmente e, portanto, não podem ser patenteados. As bactérias também podem evoluir rapidamente para a resistência aos fagos naturais, o que significa que os pesquisadores teriam que isolar constantemente novos bacteriófagos capazes de derrotar a mesma cepa ou espécie bacteriana. Isso dificultaria as agências reguladoras a continuarem a aprovar cada novo tratamento.

Fago (em verde) atacando uma bactéria (laranja). Pesquisadores estão esperando para usar versões projetadas desses vírus para combater a resistência aos antibióticos. Créditos: AMI Images/SPL.

 

Missão alimentada pelo CRISPR

Para evitar essas questões, a Locus e várias outras empresas estão desenvolvendo fagos que voltam o “sistema imunológico” bacteriano (conhecido como CRISPR) contra si mesmo. Nos fagos da Locus, que visam as bactérias resistentes aos antibióticos, o sistema CRISPR inclui DNA com instruções para RNAs guias modificados que se encontram na parte de um gene de resistência a antibióticos. Uma vez que o fago infecta uma bactéria, o RNA guia trava no gene da resistência. Isso provoca uma enzima chamada Cas3, que a bactéria normalmente produz para matar fagos, a destruir essa sequência genética. A Cas3 eventualmente destrói todo o DNA, matando a bactéria. “Agora eu vejo ironia em usar fagos para matar bactérias”, diz Barrangou.

Outra empresa, a parisiense Eligo Bioscience, usa uma abordagem similar. Ela removeu todas as instruções genéticas que permitem que os fagos se repliquem e inseriu o DNA que codifica os RNAs guia e a enzima bacteriana Cas9. Cas9 corta o DNA da bactéria em um ponto designado, e a quebra desencadeia a autodestruição da bactéria. O sistema será direcionado a agentes patogênicos intestinais humanos, de acordo com o presidente-executivo da Eligo, Xavier Duportet, embora ele não quisesse especificar quais deles.

As duas empresas esperam iniciar ensaios clínicos dentro de 18 a 24 meses. Seu primeiro objetivo é tratar infecções bacterianas que causam doenças graves. Mas, eventualmente, eles querem desenvolver fagos que lhes permitam identificar com precisão o microbioma humano, removendo bactérias que ocorrem naturalmente e que são associadas a obesidade, autismo e alguns tipos de câncer.

Tanto Barrangou quanto Duportet reconhecem que, por enquanto, os vínculos causais entre o microbioma humano e essas condições são tênues na melhor das hipóteses. Mas eles esperam que, no momento em que suas terapias tenham sido provadas seguras e eficazes em seres humanos, os detalhes serão melhor compreendidos. Os fagos também poderiam permitir que os pesquisadores manipulassem os microbiomas de animais experimentais, o que poderia ajudá-los a descobrir o quanto certas bactérias influenciam condições como o autismo, diz Timothy Lu, bióloga do Massachusetts Institute of Technology em Cambridge e co-fundadora de Eligo.

 

Uma solução de engenharia

Outras empresas estão trabalhando na obtenção de fagos para realizar tarefas diferentes. Os fagos “supercarregados”, criados por um grupo da Synthetic Genomics, nos EUA, podem conter dezenas de características especiais, incluindo enzimas que quebram o biofilme ou proteínas que ajudam a esconder os fagos do sistema imunológico humano.

Mas fagos artificiais ainda precisam superar alguns obstáculos. O tratamento de uma infecção pode exigir um grande volume de fagos, diz Elizabeth Kutter, uma microbiologista do Evergreen State College, em Olympia – EUA, e não está claro se isso desencadearia reações imunes, algumas das quais poderiam interferir no tratamento. Os fagos também podem potencialmente transferir genes de resistência a antibióticos para bactérias não resistentes, ela observa.

Lu acrescenta que as bactérias ainda podem desenvolver resistência mesmo aos fagos manipulados. Portanto, os pesquisadores podem ter que modificar com frequência seus fagos para acompanhar as mutações bacterianas.

Mas, como a resistência a antibióticos se espalha , diz Kutter, haverá espaço suficiente para fagos artificiais e terapias fágicas naturais, que também estão crescendo em popularidade. “Eu acho que eles complementarão as coisas que podem ser feitas por fagos naturais”, diz ela.

Matéria originalmente traduzida da revista Nature.

Revisado por Igor Augusto G. Cunha.

Vinicius Mussi

Vinicius Mussi

Capixaba, graduado em Biomedicina, com especialização em Saúde Pública e mestre em Biociências e Biotecnologia pela UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro.
Vinicius Mussi

Vinicius Mussi

Capixaba, graduado em Biomedicina, com especialização em Saúde Pública e mestre em Biociências e Biotecnologia pela UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense Darcy Ribeiro.

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